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丁基胶塞的特点、问题及使用注意事项
丁基胶塞气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高,很快取代了天然橡胶生产药用瓶塞。日本1957年开始生产丁基药用瓶塞,到1965年就实现了药用瓶塞丁基化,欧美各经济发达国家也均于20世纪70年代初实行了药用橡胶瓶塞丁基化。如今,世界上90%的医药包装用橡胶瓶塞是以丁基橡胶为基材生产的。
1.丁基胶塞的特性和优点丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3%)在超低温(一95℃)条件下聚合而成的合成橡胶,其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量,提高了用药安全性,还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜工序。丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。卤化丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入了活泼的卤素原子,同时保存了异戊二烯双键,使其不仅具备丁基橡胶的优良性能,还减少了抗氧剂的污染,提高了纯度,加快了硫化速度,更可实现无硫硫化、无锌硫化,大大地减少了有害物质对药物的污染和副作用。卤化丁基橡胶可分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。溴化丁基胶与氯化丁基胶两者主要的不同在于溴化丁基胶中的c—Br键活性比氯化丁基胶中的C—Cl键活性大,这就决定了溴化丁基胶具有硫化速率较快、硫化效率较高、硫化程度高、硫化剂用量少、可实现无硫无锌硫化等特点,从而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞更加良好的物理性能和化学性能,使其具有更低的吸湿性,同时因其化学性能指标可控制在一个更好的范围内, 如锌离子≤23 I 2006.10.0o005%(YBB标准≤0.0003%),不挥发物每lOOm1.晨取液≤1.Omg(YBB标准为4.Omg),pH值变化小等,进而有力保证了与氨基酸、脂肪乳、血液制品等大输液产品的相容性,在冷冻干燥制品中应用也较好。附表1对几种用于瓶塞橡胶材料的特点进行了比较介绍。与天然橡胶比,丁基橡胶主要有以下几个优点:
1.1生物安全性好瓶塞所封装的药品要进入人体内,因此,药用瓶塞应无热原、无异常毒性、无溶血反应等,这样才能保证用药的安全性。天然橡胶有部分生物蛋白质残留在胶中,蛋白质既是活性过敏性物质,也易出现霉菌滋生,对生物体产生危害。人工加速生霉试验结果表明,在相同试验条件下,天然橡胶只培养7天就会出现极为严重的生霉现象, 而丁基橡胶培养21天也未见霉菌滋生。此外,天然橡胶需要硫化,在硫化过程中主要采用硫磺、噻唑类促进剂、秋兰姆类促进剂作为硫化助剂,这些配合剂有可能使皮肤过敏,造成器官畸形或致癌;硫化时生成的亚硝胺是一种致癌危险物;天然橡胶中的烟片橡胶由于采用了烟熏工艺,含有3,4一苯并芘等致癌物也容易致癌。氧化锌也是天然橡胶的必需活性剂,氧化锌对天然橡胶瓶塞的“洁净度”有影响,特别是对pH值变化较大的药液封装更为不利,大输液剂封装中,经酸碱处理的瓶塞其小白点明显增多即起因于此;并且氧化锌对某些药物有敏感性和配伍禁忌问题。丁基橡胶可以实现不用硫磺、促进剂硫化,也可不用氧化锌,使瓶塞无硫无锌。高品质瓶塞采用的是卤化丁基橡胶,以多元胺为硫化剂,其生物安全性更好。
1.2气密性和吸水性优经瓶塞封装后的药物,在贮存过程中气体和水蒸汽的渗入极为有害, 它是造成药物发霉变质的重要原因。丁基橡胶的气透系数是天然橡胶的1/20, 有较天然橡胶更优异的气密性。此外,瓶塞用橡胶及其配合剂在生产及加工过程中,不可避免地会残留一些杂质,如天然橡胶的亲水性蛋白质、树脂等,因此不可避免地造成吸水。丁基橡胶由于分子结构的特点,结构紧密,且自身的亲水杂质少,吸水性低,通常仅为天然橡胶的1/4-1/ 3。
1.3 化学稳定性强药用瓶塞多数直接接触药品,在其接触药品过程中不能造成药物的变化,这就要求瓶塞必须具有很好的化学稳定性。丁基橡胶的不饱和度为0.5%-3% ,仅为天然橡胶的1/50,因此丁基橡胶的化学稳定性比天然橡胶要好,相应地丁基橡胶瓶塞在接触药品过程中有更好的化学稳定性,更不易与药品发生作用而影响药物的质量,可防止药物降解,同时避免药物与橡胶之间的反应,且对外界环境也有更好的稳定性。
1.4洁净度高且抽提性低
药用瓶塞应有高的洁净度和低抽提性以保证药品的纯净。瓶塞在与药物接触过程中,橡胶中的杂质及配合剂会迁移到瓶塞表面或被药物抽提出来,污染或破坏药物,降低药效。丁基橡胶的洁净度较天然橡胶高l0倍左右,所含杂质是天然橡胶的1/8, 配方合剂较少,因此抽提性也较天然橡胶低得多。丁基橡胶瓶塞紫外吸光度(考查有机物含量)只有天然橡胶的1/11,电导率(考查金__属离子含量)只有1/48,天然橡胶瓶塞中的可抽提有机物和金属离子分别是丁基橡胶的11倍和4.3倍。
1.5抗热老化性好
瓶塞在药厂分装药品前要经过蒸汽、环氧乙烷和辐射等的灭菌处理,高温灭菌处理有时可能还要反复处理,因此必须具有良好的抗热老化性。丁基橡胶的主链结构及硫化的交联键均比天然橡胶的抗热老化性要好。丁基橡胶使用温度范围一般在130℃~160℃ ,最适宜硫化温度为170℃ ,最高可达200℃-220℃ ,而天然橡胶使用温度范围一般在70℃ 一100℃ , 最适宜硫化温度140℃ , 超过160℃便开始严重老化。为了提高抗热老化性,天然橡胶必须加入防老剂,这又大大增加了不安全性。
1.6分装使用方便
瓶塞应具有便于包装使用,临床应用时方便简单的特点。丁基橡胶瓶塞可以免去天然橡胶瓶塞在抗生素分装时的氯化和封蜡工序,在输液封装时免去加盖聚酯薄膜的工序,简化了分装工艺。相应地丁基橡胶瓶塞配合的铝盖为铝塑复合盖,在临床使用时极为方便。传统的天然橡胶瓶塞所配铝盖需用辅助器具将铝盖划破,使用极为不便且易划伤胶塞出现落屑,造成损坏或污染,而丁基橡胶瓶塞的铝塑复合盖只需轻轻开启铝盖上的塑盖,胶塞便露出,方便注射使用。
2. 丁基胶塞使用中易发生的主要质量问题
2.1药液浑浊药物与胶塞之间的相互作用常使药物的澄清度不稳定。主要原因是丁基胶塞压盖后与药液接触,或高温高压下灭菌(约121% ,40 min)的过程中胶塞内的喷出物与药液成分相作用。皎塞内的喷出物主要成分是原胶中的生胶和低聚物、填料及金属氧化物中的金属离子(如铝、铁、铅、铜、镉、锌等)、橡胶助剂、硫化剂及硫化活性剂、着色剂等,成分相当复杂。对胶塞与药品的相容性问题曾做了大量的试验,试图通过试验筛选出适合该药物的专用胶塞。
2.2微粒超标
不溶性微粒进入人体后很容易形成栓子,造成局部血液循环障碍。据介绍,按现行的标准,国内的输液丁基胶塞能做到95% 合格率的不超过5家企业,在中药输液、甲硝唑、替硝唑、NaHC0 等品种上合格率不到70%。微粒的产生分为源性微粒和外源性微粒。在技术上分析,不溶性微粒的产生有几个方面:① 在生产过程。丁基胶塞本身有静电吸附作用,且吸附力很强,靠一般清洗方法无法去掉瓶塞表面的微粒。在硫化成型与冲切过程中,胶塞生产企业的生产环境达不到国家法定标准,因空气中的微粒超标很易污染成品胶塞。此外,冲切模在切片时有在冠部厚度周边产生锯形齿的情况。在硫化过程热脱模时,硫化模模具所产生的胶丝、胶点及多余的废边也会形成微粒,在高温(80℃以上)处理过程中牢固地粘合在胶塞上。② 硅油或硅乳液在高温灭菌时释放的硅油微粒。⑧ 在瓶塞后处理过程中。胶塞在清洗过程中有来自清洗用水、管道及清洗设备的污染。在干燥时,电加热的不锈钢管因加热管温度过高,冷却后产生可脱落微粒,也会再次污染胶塞。④ 瓶塞之间、瓶塞与清洗设备之间相互磨擦及胶塞在烘干时机器转速过快都会产生微粒,而且摩擦时间和烘干时间过长也会吸附颗粒,在制剂容器低温减压或高压消毒时产生的压力也会使瓶塞内层产生渗出物及不溶性微粒等。⑤ 由包装物造成的微粒超标。2-3穿刺落屑穿刺落屑率也是控制丁基胶塞质量的主要指标之一, 自丁基胶瓶塞开始批量生产以来,药厂和检验部门均反映胶塞针刺落屑率时有严重超标。影响穿刺落屑的因素,主要与穿刺针头、穿刺速率、胶塞厚度、胶塞生产填充剂等密切相关。要减少穿刺落屑,需要胶塞生产企业、药品生产企业、针头生产企业、注射剂使用人员共同努力。
2.4硅油污染
硅化是胶塞生产的后处理工艺,常C—APIT上规瓶塞后处理均需进行硅化,硅化的目的是在胶塞表面涂上一层硅膜,以便胶塞的分装和压塞,同时防止在药品存贮过程中发粘,在运输搬运过程中减少表面摩擦,避免因摩擦造成胶屑微粒。但是硅油会产生以下问题:① 药粉在与胶塞接触后很容易就会被硅油给吸附住,这样一来就会形成胶体或药粉团,胶塞接触面积大,所形成的胶体或药粉团也就多。药品稀释后因硅油本身就不溶于水,所以出现了遇水就产生混浊和药粉难溶现象。② 输液产品在经过120℃(1~3h)的高温灭菌,冷却到常温后,会发现瓶子上有“挂珠”现象,因为胶塞表面的硅油在高温时分子热运动加剧,胶塞表面的硅油脱落后附于瓶壁而造成。⑧在硅化的过程中,硅油的真实用量无法得到准确控制,而且硅油的涂布均匀性也很难保证,从而导致无法有效控制硅化效果,只能通过胶塞的使用来判断。在使用过程中硅化量小的话,会影响到上述问题,硅化量大会导致跳塞、不溶性微粒增加,同时也会影响与药品的相容性(如药液混浊)。在保证分装质量的前提下,丁基胶塞表面的残余硅油含量越小越好,一般控制在5~10微克/平方厘米范围适宜。目前,各类胶塞标准中都未把硅油项目列入其中,但世界第一大药用橡胶制品公司美国西氏公司对其生产的免洗胶塞每批均进行硅油测定,估计今后此项将成为胶塞的控制指标之一。2.5与药品的配伍相容性问题
丁基胶塞配方中各种配合体系的物质及其相关杂质与原料药、辅料、溶剂及其相关杂质在接触中的相互作用,为丁基胶塞与药物的相容性。它主要包括两个方面:丁基胶塞配方中材料成分的迁移溶出程度,即丁基校塞对药物的污染程度,以及丁基胶塞吸附药物的程度。一般来说,不同的药物其化学属性、比表面积和水分含量不同,即使用同样配方的丁基胶塞,药物和丁基胶塞接触后,因不同药物对同一配方丁基胶塞敏感程度不一样,会表现出不同的相容性。目前国内__生产的胶塞是否与所包装药物相容,研究很少,配方品种也很少,不能满足很多药品的包装要求。反观西氏公司,生产丁基胶塞就有2oo0多种配方。胶塞要改进与药物的相容性,主要包括以下几个方面。① 丁基胶塞配方体系中组分应尽可能少,各组分的“溶度参数” 尽可能接近, 胶塞基体内的各组分“浓度梯度”小,这样胶塞基体内的组分就很少能迁移至校塞表面或被药物抽提出来,从而减少对药物的污染。② 必须选择纯度高的填充剂、增塑剂、操作油。丁基胶塞常用填充剂是高岭土、滑石粉、碳酸钙等;增塑剂和操作油常用低分子聚乙烯、石蜡、聚异丁烯、凡士林等。填充剂中Pb“、Ca“、C “、Zn。 重金属含量应小于30ppm,填充剂纯度要高,填充剂的主要化学组分所占比例应大于99.0% 。增塑剂和操作油推荐选择医药级别的。③改进清洗工艺和硅化程度。药厂在使用丁基皎塞前进行处理时若温度过高,会使丁基胶塞表面发粘,变脆,易落屑。而清洗次数太多,清洗过程过于剧烈,则易破坏丁基胶塞表面分子结构,产生较多胶丝、胶屑。④ 硫化时应选择优异的硫化条件,使其处于最佳硫化状态,从而保证丁基胶塞的“阻隔”效果好,减少内在迁移物和硫化残余单体,以免污染药物。⑤尽量选择低含量低聚物的卤化丁基橡胶可改善相容性。有资料表明,热塑性弹性体和EXPPROTM 将在耐抽提性方面优越于现有卤化丁基橡胶。⑥ 选择适宜的涂膜胶塞。涂膜胶塞通过特殊喷涂工艺在丁基胶塞与药物接触面附着一层结合力极强的惰性薄膜材料(如氟化膜、聚对二甲苯膜),利用惰性薄膜的阻隔效果来减少丁基胶塞基体内成分的迁移,从而改善相容性。但膜材质和喷涂工艺不同,也会对药物相容性有不同影响。